徐海東病重，三五年難以下床，正值用人之際，毛澤東得知另一員大將張云逸也染上虐疾病倒了。此時的劉少奇在大橋鎮(zhèn)彎楊村，李本一在失而復(fù)得古河鎮(zhèn)后，非但不感激，反而屢屢制造反共摩擦，激起民眾義憤，劉少奇認(rèn)為時機(jī)已到，向中央請示發(fā)動進(jìn)攻，毛澤東任命劉少奇為作戰(zhàn)總指揮。

重慶的蔣介石獲悉，葉挺和項英在皖南，只有皖東的徐海東和張逸東根據(jù)地有些根基，于是制定新的《剿辦指導(dǎo)方案》，不斷捕殺新四軍的干部和家屬。并下令周邊部隊全部南調(diào)，計劃將新四軍集中于大江之南相繼殲滅。

危急時刻，軍事指揮的大權(quán)交到了劉少奇的手上。劉少奇對此次戰(zhàn)役做了周密的部署，并致電陳毅借調(diào)陶勇的蘇皖縱隊與之合力，先打垮急先鋒李本一，另建議中央催促新四軍軍部盡快北上。隨后劉少奇安排鄧子恢立即趕往半塔備戰(zhàn)，準(zhǔn)備打好下一仗。因為現(xiàn)在所有的兵力都集中在路西，但路東還駐扎著國民黨魯蘇戰(zhàn)區(qū)副總司令韓德勤部隊，韓德勤一貫反共，所以他們不得不防，劉少奇下令鄧子恢：固守待援。并讓他在走之前連夜發(fā)動群眾給李本一的部隊演一出攻心戲。

次日，百姓們在安徽界牌集道路兩邊舉著旗子歡迎李本一部隊，并喊出了“愛國軍人共同抗戰(zhàn)”的口號，這一攻心術(shù)潛移默華地使李本一的士兵們萌生了反對內(nèi)戰(zhàn)的情緒。1940年3月，國民黨頑固派將反共摩擦中心由華北轉(zhuǎn)向華中。

劉少奇臨危不亂，經(jīng)過精心布局，徹底粉碎了國民黨頑固派軍隊在路西發(fā)動的進(jìn)攻。李本一的部隊幾乎全線動搖，最不愿打。躺在病床上的徐海東得知這一捷報也連連稱贊劉少奇打得好！

很快，國民黨路東的韓德勤計劃率十個團(tuán)萬余兵力全力進(jìn)攻新四軍指揮中心，劉少奇命令鄧子恢軍隊固守待援，雖然他們不足兩千人，但只要能守住七天，就有可能創(chuàng)造出夾擊和反包圍韓德勤的時機(jī)。劉少奇立即向中央發(fā)報，說明局勢，請示向項英借兵。而另一邊的項英并不同意劉少奇的戰(zhàn)略主張，他也向中央致電表明了自己的觀點。毛澤東與王稼祥等人分析了當(dāng)前局勢后最終同意策應(yīng)劉少奇，并提升他的指揮權(quán)限，由他直接指揮皖東斗爭，堅決肅清反動派。

戰(zhàn)事危急，劉少奇將指揮部搬到了半塔集，他趕到后與鄧子恢在戰(zhàn)場相遇。他們迅速與當(dāng)?shù)仉[蔽戰(zhàn)線的同志聯(lián)絡(luò)，很快拿到了敵軍的作戰(zhàn)圖和兵力部署，同時隱蔽戰(zhàn)績同志集體率部起義，與作戰(zhàn)部隊里應(yīng)外合大獲全勝。新四軍創(chuàng)造了一個以弱勝強(qiáng)的范例。之后劉少奇致電中央，請求把軍事指揮權(quán)交出去。毛澤東沒有批準(zhǔn)，回電華中地區(qū)各路部隊之后一切行動聽劉少奇指揮。劉少奇隨即向江南指揮部陳毅發(fā)報，命軍事由陳毅統(tǒng)一指揮。

黃橋之戰(zhàn)在即，劉少奇給項英寫了一封長信，希望他認(rèn)清形勢，盡快帶著軍部向北轉(zhuǎn)移。因為蔣介石江北敗了，反攻是時間問題。劉少奇正愁找不到合適的人把信送出去，謝飛正好路過中原局來看望劉少奇，她自告奮勇去送信，劉少奇把自己的手槍送給了謝飛，并派兩名戰(zhàn)士護(hù)送她過江。

1940年10月，韓德勤調(diào)動三萬多兵力向黃橋發(fā)動進(jìn)攻，陳毅等采取誘敵深入，各個擊破的戰(zhàn)術(shù)大獲全勝，使長期被阻隔的新四軍八路軍順利會師，并使喚華中地區(qū)長期被分散的根據(jù)地連成一片。蔣介石準(zhǔn)備第一步先肅清江南新四軍，第二步肅清所有黃河以南之八路軍、新四軍。此時，中央軍委將蘇北指揮部改為華中新四軍八路軍總指揮部，由陳毅代理總指揮，劉少奇兼任政治委員。